Congrès Annuel de la SFT - Paris, 25-26 novembre 2010
Toxicologie liée à l'environnement
Alain-Claude Roudot
Laboratoire de Toxicologie Alimentaire et Cellulaire
Université de Bretagne Occcidentale, Brest
La première étape pour établir une Valeur Toxicologique de Référence consiste en la détermination d'une dose représentative d'un effet ou d'une absence d'effet. On prend souvent comme base la LOAEL, plus petite dose dont l'effet est significativement différent de l'effet à dose nulle, et on choisit alors la NOAEL comme la dose testée immédiatement inférieure. Ce choix présente plusieurs inconvénients parmi lesquels : la possible non existence d'une NOAEL dans l'expérimentation effectuée, le fait que la NOAEL est une des doses testées, le fait que plus l'expérimentation est de mauvaise qualité plus on trouvera une NOAEL élevée ce qui est contradictoire avec la plus élémentaire précaution!, le fait que la NOAEL est mal nommée car ne garantissant pas l'absence d'effet. Pour pallier à ces défauts plusieurs approches ont été évaluées (MAXSD, MINSD, BMD,...). Aujourd'hui la BMD (ou BMDL) est celle qui se développe le plus et vers laquelle on s'oriente préférentiellement.
Le principe de la Benchmark Dose ou BMD repose sur la transformation de données expérimentales en un modèle mathématique représentatif de ces données. En d'autres termes, on modélise les points expérimentaux effet-dose sous la forme d'une courbe mathématique (généralement de forme sigmoïdale) à laquelle on joint les deux courbes représentatives de son intervalle de confiance à 95%. Dès lors que l'on a obtenu ces courbes, le traitement est purement mathématique avec la robustesse inhérente à ce genre de méthodes. On définit arbitrairement une BMR (Benchmark Response) correspondant à, par exemple, 10% de l'effet maximum, et on en déduit la dose correspondante en reportant cette dose sur la courbe. Statistiquement cette dose (ou BMD) est, par définition, au centre de son intervalle de confiance, ce qui signifie qu'il y a 50% de chances d'avoir un effet supérieur à la BMR (et également 50% d'avoir un effet inférieur). Par mesure de précaution, on choisit alors de prendre comme dose représentative la BMDL qui est la dose située à l'extrémité inférieure de l'intervalle de confiance à 95%. Pour cette BMDL il y a 95% de chances que l'effet soit inférieur à la BMR. Ce principe, pour simple qu'il paraisse: tracer une courbe et s'en servir pour transcrire un effet donné en une dose correspondante, nécessite de se poser de nombreuses questions: combien de points expérimentaux sont nécessaires? Quelle courbe mathématique choisir? Comment l'ajuster au mieux aux points expérimentaux? Quelle valeur choisir pour BMR? Quelles sont les différences entre des tests à variables continues ou quantales? Et au final, quelles différences y-a-t-il entre les valeurs de BMD et les NOAEL pour une même expérimentation?
C'est souvent à ce moment que le candidat à l'utilisation aux BMD renonce par manque de réponse ou incompréhension de l'intérêt à changer de méthode d'évaluation. Cette présentation permettra de mettre au clair les avantages et les limites du couple BMD/BMDL, ainsi que de montrer la relative facilité d'application pratique dès lors que le principe de base est bien compris.
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