Congrès Annuel de la SFT - Nancy, 19-20 octobre 2009

Toxicité Juvénile des Xénobiotiques et Toxicologie de la Reproduction

Interaction Génétiques et Épigénétiques des Substances Tératogènes

Manuel MARK

Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire (IGBMC), BP10142,
67404 Illkirch Cedex, CU de Strasbourg, France

A l'échelle moléculaire, le mécanisme d'action des tératogènes chimiques reste un vaste sujet de débat. Le stress oxydatif, fréquemment évoqué, est loin d'être seul en cause. Des études récentes indiquent que des tératogènes, parmi les plus délétères, agissent en interférant avec des voies de signalisation cellulaires spécifiques et/ou en modifiant le statut de l'épigénome. Ainsi, les effets morphotératogènes du diéthylstilboestrol ont été corrélés à la perturbation du domaine d'expression de certains gènes Hox responsables de l'identité cellulaire dans le tractus génital, tandis que ceux de l'acide valproïque semblent liés à son activité inhibitrice des désacétylases d'histones. Les travaux de notre équipe ont contribué à la compréhension des mécanismes moléculaires qui sous-tendent les effets physiologiques ainsi que la tératogénicité de la carence et de l'excès en l'acide rétinoïque (AR) (Mark, Ghyselinck et Chambon. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol . 2006; 46 :451-80). L'AR, le métabolite actif de la vitamine A, agit en se liant à des récepteurs nucléaires, les RAR. Ces derniers recrutent alors des complexes protéiques dont la fonction est d'amener la chromatine dans une configuration « ouverte », propice à la transcription. Dans un contexte physiologique, l'AR est indispensable à l'organogenèse de la plupart des appareils, à l'ontogenèse des cellules de la crête neurale et à la détermination de l'identité des segments corporels. Les effets tératogènes de sa carence et son excès sont relayés par les RAR. A coté des rétinoïdes de synthèse, des tératogènes potentiels ou prouvés agissent en perturbant la voie de signalisation de l'AR, soit en la stimulant (RAMBAs, certains pesticides), soit en l'inhibant (éthanol, nitrophène).