Programme

33ème Congrès annuel de la SFT - Montpellier, 25-26 octobre 2007
Alertes toxicologiques
Excipients, Adjuvants, Additifs, Impuretés


Les impuretés génotoxiques dans les médicaments

Pr Daniel Marzin

Institut Pasteur de Lille, 1 rue du professeur Calmette, BP 245, 59019 Lille cedex


La mise en place le 1er janvier 2007, de la ligne directrice de l'EMEA concernant les impuretés génotoxiques dans les médicaments pose de nombreux problèmes à l'industrie pharmaceutique. La présence de telles impuretés peut, dans certains cas, présenter un risque cancérogène pour le patient consommant de façon répétée ce médicament. Il faut tout d'abord distinguer les impuretés génotoxiques agissant par un mécanisme pour lequel un seuil a pu être démontré ; dans ce cas, un calcul de risque peut être réalisé sur la base du seuil. D'autre part, il existe des produits génotoxiques sans seuil démontré pour lesquels, en absence d'autres éléments disponibles, une relation dose-effet linéaire a été retenue pour réaliser l'évaluation du risque. Bien que conservatrice, cette approche a été développée à partir des travaux probabilistiques d'évaluation du risque de R. Kroes et al. (2004) reposant sur des bases de données de cancérogenèse chez le rongeur et de mutagenèse et en posant comme niveau de risque acceptable un excès de cancer de 10-5 pour une exposition vie durant d'une population exposée et a conduit à fixer une limite appelée TTC de 1.5µg/jour/patient.

Cette ligne directrice laisse cependant planer certaines zones d'ombres, en particulier, en ce qui concerne sa place par rapport aux lignes directrices ICH Q3A et Q3B quant aux limites de quantification et d'identification, les produits à étudier (impuretés ou produit enrichi en impuretés), sur son applicabilité aux produits administrés dans les études cliniques, sur les limites d'impuretés pour des administrations de courte durée, sur les méthodes acceptables pour déterminer le potentiel génotoxique. Enfin des problèmes analytiques se posent pour développer des méthodes suffisamment sensibles dans le cas de posologies élevées.